Cancer omics strategies for personalized treatments

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Alma Mater Studiorum - Università di Bologna

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IL PROGETTO

Il progetto, portato avanti attualmente presso il Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche (DIMEC), si è focalizzato nell’implementazione dei target molecolari fruibili da pazienti con tumore colorettale. Per questo tipo di tumore infatti esistono, ad oggi, poche opzioni terapeutiche, rendendo necessario ampliare le ricerche volte a promuovere la medicina personalizzata. A questo scopo, abbiamo sfruttato la classificazione denominata Consensus Molecular Subtype (CMS), che categorizza la vasta eterogeneità dei pazienti CRC in quattro sottotipi molecolari: CMS1, 2, 3 e 4.
Il punto di partenza di questo studio è stata un’analisi bioinformatica condotta in collaborazione con il Dipartimento di Bioinformatica della Semmelweis University, che ha rivelato una correlazione negativa tra la quantità del recettore ALK (chinasi del linfoma anaplastico) e la probabilità di sopravvivenza libera da recidiva (RFS) nei pazienti CMS1. Di conseguenza, il nostro studio è stato volto a valutare l’efficacia di farmaci diretti contro ALK nel sottotipo tumorale CMS1, sia su linee cellulari che su modelli preclinici di organoidi di colon. Le analisi sono state realizzate prima in vitro, e successivamente in vivo utilizzando modelli murini immunocompromessi. 
Nell'immagine: Organoide di un paziente CRC al giorno 1 e al giorno 9 e propagato in vitro, al microscopio ottico e al confocale, con marcatura nucleare (DAPI) e dei microfilamenti di actina (falloidina).

Grazie all’utilizzo di tecniche omiche avanzate, la clinica è diventata una fonte preziosa di dati raccolti direttamente dai pazienti, che consentono la stratificazione dei pazienti oncologici sulla base delle caratteristiche del singolo tumore, verso una medicina di precisione e personalizzata. Questi dati, rappresentano una strada promettente per l'identificazione di nuovi driver terapeutici, in un percorso “from bed to bench”. Nell’ambito di questo progetto, abbiamo individuato un recettore di membrana, ALK, come un possibile candidato nella progressione oncologica di un sottotipo di pazienti di CRC caratterizzati da instabilità dei microsatelliti e stiamo lavorando per validare questi risultati in un assetto più vicino alla clinica.

- Mattia Lauriola

L'IMPATTO DEL PROGETTO

Questo progetto, portato avanti in collaborazione con un network internazionale di ricercatori, ha determinato significativi passi avanti nell’identificazione di un possibile target molecolare per i pazienti con cancro del colon-retto appartenenti al sottotipo CMS1. I dati ottenuti in animali, hanno infatti dimostrato che il targeting del recettore ALK tramite l’utilizzo di inibitori tirosino-chinasici (TKIs) comporta un forte arresto della proliferazione e della migrazione di modelli cellulari CMS1, andando quindi a impattare sia sulla crescita tumorale che sul potenziale metastatico. Questi risultati sono stati confermati non solo su cellule in adesione ma anche in sospensione, in una situazione quindi più simile a quella fisiologica in vivo. Particolarmente rilevante l’effetto ottenuto anche in modelli di organoidi di colon, in grado di dare un contributo significativo agli studi preclinici.
Seguendo l’approccio della medicina traslazionale, i dati ottenuti nell’ambito di questo progetto consentono di beneficiare della ricollocazione di farmaci già approvati in clinica per altre patologie. Numerosi inibitori del recettore ALK infatti, già approvati dalla FDA, potrebbero rappresentare una nuova strategia terapeutica per i pazienti con cancro del colon-retto appartenenti al sottogruppo CMS1.